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tabletas Aricept Evess está indicado para el tratamiento sintomático de: - la enfermedad de Alzheimer leve a moderadamente grave demencia 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento se inicia con 5 mg / día (una vez al día de dosificación). Aricept Evess debe tomarse por vía oral, por la tarde, justo antes de retirarse. El comprimido debe ser colocado en la lengua y dejar que se desintegran antes de tragar con o sin agua, de acuerdo con la preferencia del paciente. La dosis / día 5 mg debe mantenerse durante al menos un mes con el fin de permitir que las respuestas clínicas más tempranas del tratamiento para ser evaluada y que los concentraciones en estado estacionario de clorhidrato de donepezilo que deben alcanzarse. Tras una evaluación clínica de un mes de tratamiento en 5 mg / día, la dosis de Aricept Evess se puede aumentar a 10 mg / día (una vez al día de dosificación). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Las dosis superiores a 10 mg / día no han sido estudiados en ensayos clínicos. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer demencia. El diagnóstico debe realizarse de acuerdo con las directrices aceptadas (por ejemplo, el DSM IV, CIE 10). El tratamiento con donepezilo sólo debe iniciarse si hay un cuidador que vigile regularmente la toma del medicamento para el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente. Por lo tanto, el beneficio clínico de donepezil debe ser reevaluado en una base regular. Debe considerarse la interrupción cuando la evidencia de un efecto terapéutico ya no está presente. la respuesta individual a donepezil no se puede predecir. Tras la interrupción del tratamiento, se observa una reducción gradual de los efectos beneficiosos de Aricept. Insuficiencia renal y hepática: Un programa de dosis similar se siguió para los pacientes con insuficiencia renal, como el despacho de clorhidrato de donepezilo no se ve afectada por esta condición. Debido al posible aumento de la exposición en la insuficiencia hepática leve a moderada (ver sección 5.2), aumento de la dosis debe realizarse de acuerdo a la tolerancia individual. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aricept no está recomendado para uso en niños. Aricept está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a donepezil clorhidrato, derivados de piperidina, o cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El uso de Aricept en pacientes con demencia severa, otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria (por ejemplo, relacionados con la edad deterioro cognitivo), no se ha investigado. Anestesia: Aricept, como un inhibidor de la colinesterasa, es probable que exagerar-relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. Condiciones cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial de esta acción puede ser particularmente importante para los pacientes con síndrome del seno enfermo o de otras condiciones de la conducción cardiaca supraventricular, como el bloqueo sinoauricular o auriculoventricular. Se han notificado casos de síncope y convulsiones. En la investigación de este tipo de pacientes la posibilidad de un bloqueo o pausas sinusales largas debe ser considerado. Condiciones Gastrointestinales: Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar úlceras por ejemplo, los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concurrentes, debería controlarse la síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con Aricept no mostraron aumento, en relación con el placebo, en la incidencia de cualquiera de la enfermedad de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal. Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos de Aricept, colinomiméticos pueden causar obstrucción del flujo de la vejiga. Neurológicos condiciones: Convulsiones: colinomiméticos se cree que tienen un cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Colinomiméticos pueden tener el potencial de exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. El síndrome neuroléptico maligno (SNM): NMS, una condición potencialmente mortal que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia y los niveles elevados de creatina fosfoquinasa, se ha reportado que ocurre muy raramente en asociación con donepezilo, sobre todo en pacientes que también recibir antipsicóticos concomitantes. Otros signos pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, debe interrumpirse el tratamiento. Condiciones pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva. La administración de Aricept de forma concomitante con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, los agonistas o antagonistas del sistema colinérgico debe ser evitado. Insuficiencia hepática grave: No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La mortalidad en Demencia Vascular ensayos clínicos se llevaron a cabo tres ensayos clínicos de 6 meses de duración estudiar las personas que cumplen los criterios NINDS-AIREN para la demencia vascular probable o posible (VAD). Los criterios NINDS-AIREN están diseñados para identificar a los pacientes cuya demencia parece ser debida únicamente a causas vasculares y para excluir a los pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, las tasas de mortalidad fueron 2/198 (1,0) en el clorhidrato de donepezil 5 mg, 5/206 (2.4) en el clorhidrato de donepezilo 10 mg y 7/199 (3,5) en el grupo placebo. En el segundo estudio, las tasas de mortalidad fueron 4/208 (1,9) en el clorhidrato de donepezil 5 mg, 3/215 (1.4) en el clorhidrato de donepezilo 10 mg y 1/193 (0,5) en el grupo placebo. En el tercer estudio, las tasas de mortalidad fueron 11/648 (1,7) en el clorhidrato de donepezil 5 mg y 0/326 (0) en el grupo placebo. La tasa de mortalidad para los tres estudios demencia vascular combinados en el grupo de clorhidrato de donepezil (1.7) fue numéricamente mayor que en el grupo placebo (1,1), sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en pacientes que toman cualquiera de clorhidrato de donepezilo o placebo parece ser el resultado de varias causas relacionadas vasculares, lo que podría esperarse en esta población de edad avanzada con enfermedad vascular subyacente. Un análisis de todos los eventos vasculares no fatales y fatales graves no mostró diferencias en la tasa de incidencia en el grupo de clorhidrato de donepezilo relación con el placebo. En los estudios agrupados de la enfermedad de Alzheimer (n4146), y cuando estos Alzheimer estudios de enfermedades se agruparon con otros estudios de demencia, incluyendo los estudios de demencia vascular (n6888 total), la tasa de mortalidad en los grupos de placebo superaron numéricamente que en los grupos de clorhidrato de donepezilo 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción clorhidrato de donepezilo y / o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, warfarina, cimetidina o digoxina en los seres humanos. El metabolismo de clorhidrato de donepezilo no se ve afectada por la administración simultánea de digoxina o cimetidina. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y en un grado menor 2D6 están involucrados en el metabolismo de donepezil. los estudios de interacción realizados en la demostración in vitro que el ketoconazol y quinidina, inhibidores de CYP3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de CYP3A4, tales como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina, pueden inhibir el metabolismo de donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol aumentó las concentraciones medias de donepezil en cerca de 30. Los inductores enzimáticos, tales como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y el alcohol pueden reducir los niveles de donepezilo. Dado que la magnitud de un efecto inhibidor o la inducción es desconocida, tales combinaciones de fármacos deben usarse con cuidado. clorhidrato de donepezilo tiene el potencial de interferir con los medicamentos que tienen actividad anticolinérgica. También existe la posibilidad de que la actividad sinérgica con el tratamiento que incluye medicamentos concomitantes como la succinilcolina, otros agentes bloqueadores neuromusculares o agonistas colinérgicos o agentes bloqueadores beta que tienen efectos sobre la conducción cardíaca. 4.6. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han demostrado efectos teratogénicos aunque han mostrado toxicidad peri y postnatal (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad). El riesgo potencial en humanos es desconocido. Aricept no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. El donepezilo se excreta en la leche de rata. No se sabe si el clorhidrato de donepezilo se excreta en la leche materna humana y no hay estudios en mujeres en periodo de lactancia. Por lo tanto, las mujeres con donepezil no deben amamantar. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas donepezilo tiene un efecto pequeño o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La demencia puede provocar un deterioro de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Por otra parte, el donepezil puede inducir fatiga, mareos y calambres musculares, principalmente cuando se inicia o el aumento de la dosis. El médico tratante debe evaluar sistemáticamente la capacidad de los pacientes de donepezilo para continuar conducir o manejar máquinas complejas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio. Las reacciones adversas reportadas como más de un caso aislado se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Sistema de clasificación de órganos En la investigación de los pacientes de síncope o convulsiones la posibilidad de un bloqueo o pausas sinusales largas deben ser considerados (ver sección 4.4) Los informes de alucinaciones, sueños anormales, pesadillas, agitación y comportamiento agresivo han resuelto en reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento . En los casos de disfunción hepática inexplicable, la retirada de Aricept Evess debe ser considerado. La dosis letal media estimada de clorhidrato de donepezilo después de la administración de una dosis oral única en ratones y ratas es de 45 y 32 mg / kg, respectivamente, o aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg por día. No se observaron signos relacionados con la dosis de estimulación colinérgica en los animales y la incluyeron la disminución de movimiento espontáneo, posición boca abajo, marcha vacilante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, fasciculación y menor temperatura de la superficie corporal. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a la crisis colinérgica que se caracteriza por náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede resultar en la muerte si están implicados los músculos respiratorios. Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. anticolinérgicos terciarias tales como atropina se pueden usar como un antídoto para sobredosis Aricept. Se recomienda sulfato de atropina intravenosa titulada a efecto: una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV con dosis posteriores en base a la respuesta clínica. respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca se han reportado con otros colinomiméticos cuando se administra conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. No se sabe si el clorhidrato de donepezil y / o sus metabolitos se pueden eliminar por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración). 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas El Grupo farmacoterapéutico: Fármacos contra la demencia anticolinesterásicos Código ATC N06DA02. hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. clorhidrato de donepezilo es in vitro de más de 1000 veces más potente inhibidor de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, una enzima que está presente principalmente fuera del sistema nervioso central. En los pacientes con Alzheimer Demencia participar en los ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 mg o 10 mg de Aricept produjo una inhibición en estado estable de actividad de la acetilcolinesterasa (medido en membranas de eritrocitos) de 63,6 y 77,3, respectivamente, cuando se mide después de la dosis. La inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en las células rojas de la sangre de clorhidrato de donepezilo se ha demostrado que se correlaciona con cambios en ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos seleccionados de la cognición. El potencial de clorhidrato de donepezil para alterar el curso de la neuropatología subyacente no se ha estudiado. Por lo tanto, Aricept no puede considerarse que tiene ningún efecto sobre el progreso de la enfermedad. La eficacia del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Demencia con Aricept se ha investigado en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de duración de 6 meses y 2 ensayos de duración de 1 año. En los 6 meses de ensayos clínicos, se realizó un análisis al final del tratamiento donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), la impresión Basado Entrevista Clínico de cambio con el cuidador de entrada (una medida de la función global) y las Actividades de la Vida diaria, subescala de la Escala de Evaluación de la demencia clínica (una medida de la capacidad en asuntos de la comunidad, hogar y aficiones y cuidado personal). Los pacientes que cumplían los criterios enumerados a continuación se consideraron respondedores al tratamiento. Mejora de la ADAS-Cog de al menos 4 puntos Sin deterioro de CIBIC Sin deterioro de las Actividades de la Vida Diaria, subescala de la Escala de Evaluación de la Demencia Clínica Aricept produjo un aumento estadísticamente significativo dependiente de la dosis en el porcentaje de pacientes que fueron juzgados que responden al tratamiento. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción: Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración oral. Las concentraciones en plasma y el área bajo la curva de elevación en proporción a la dosis. La disposición terminal de vida media es de aproximadamente 70 horas, por lo tanto, la administración de múltiples dosis únicas diarias resultados en acercamiento gradual a estado estacionario. En estado estacionario aproximado se logra dentro de 3 semanas después de la iniciación de la terapia. Una vez en el estado estacionario, las concentraciones de clorhidrato de donepezilo de plasma y la actividad farmacodinámica relacionados muestran poca variabilidad en el transcurso del día. Food no afectó a la absorción de clorhidrato de donepezilo. Distribución: clorhidrato de donepezilo es de aproximadamente 95 a las proteínas plasmáticas humanas. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmethyldonepezil no se conoce. La distribución de clorhidrato de donepezil en diversos tejidos del cuerpo no ha sido definitivamente estudiado. Sin embargo, en un estudio de balance de masas realizado en voluntarios sanos de sexo masculino, 240 horas después de la administración de una sola dosis de 5 mg de clorhidrato de donepezilo 14 C-etiquetados, aproximadamente 28 de la etiqueta permaneció no recuperado. Esto sugiere que el clorhidrato de donepezil y / o sus metabolitos pueden persistir en el cuerpo durante más de 10 días. Metabolismo / excreción. clorhidrato de donepezilo es a la vez excreta en la orina intacto y metabolizado por el sistema del citocromo P450 a varios metabolitos, no todos los cuales han sido identificados. Después de la administración de una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezil marcado con C 14, la radiactividad del plasma, expresado como un porcentaje de la dosis administrada, fue clorhidrato presente principalmente como intacto donepezil (30), 6-O-desmethyldonepezil (11 único metabolito que exhibe actividad similar a clorhidrato de donepezilo), donepezil-cis-N-óxido (9), 5-O-desmethyldonepezil (7) y el conjugado glucurónido de 5-O-desmethyldonepezil (3). Aproximadamente el 57 de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina (17 inalterado donepezil), y 14.5 se recuperaron de las heces, lo que sugiere la biotransformación y la excreción urinaria como las vías primarias de la eliminación. No hay evidencia que sugiera la recirculación enterohepática de clorhidrato de donepezilo y / o cualquiera de sus metabolitos. concentraciones de donepezilo plasma disminuyen con una semivida de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza y la historia de tabaquismo no tienen ninguna influencia clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de donepezilo. La farmacocinética de donepezilo no se ha estudiado formalmente en sujetos sanos de edad avanzada o en la enfermedad de Alzheimer o pacientes con demencia vascular. Sin embargo, los niveles medios en plasma en pacientes de cerca estuvieron de acuerdo con los de voluntarios sanos jóvenes. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática habían aumentado las concentraciones en estado estacionario de donepezil el AUC en un 48 y C máx media por 39 (ver sección 4.2). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Las pruebas exhaustivas en animales de experimentación ha demostrado que este compuesto provoca unos efectos distintos a los efectos farmacológicos destinados consistentes con su acción como un estimulador colinérgica (ver sección 4.9). Donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células bacterianas y de mamíferos. Se observaron algunos efectos clastogénico in vitro a concentraciones abiertamente tóxicos a las células y más de 3000 veces las concentraciones plasmáticas en estado estacionario. No se observaron efectos genotóxicos clastogénicas o de otro tipo en el modelo de micronúcleos de ratón in vivo. No hubo evidencia de potencial oncogénico en los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas ni en ratones. clorhidrato de donepezilo no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas, y no fue teratogénico en ratas o conejos, pero tuvo un ligero efecto sobre la mortinatalidad y la supervivencia de las crías temprana cuando se administra a ratas preñadas a 50 veces la dosis humana (ver sección 4.6). 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes